Forskerne identifiserer trekant sykdom

Bakgrunn

Resultater av Study

theernment forskere har oppdaget en ny genetisk sykdom som kalles TRIANGLE sykdom, som er forårsaket av mutasjoner i genet TPP2. Mutasjonene forstyrre et protein kalt tripeptidylpeptidase II (TPPII), som resirkulerer proteiner i cellene. Forskerne viser at TPPII styrer også stoffskiftet og nytten av immunceller. Personer med TRIANGLE lidelse opplever utviklingsforsinkelser, tilbakevendende infeksjoner, og autoimmunitet-the forveksling av kroppens eget vev og organer som skadelig. Studien vises i den 18 desember 2014, elektroniske utgaven av Cell.

Celler stole på gjenvinnings mekanismer for å opprettholde sunne nivåer av aminosyrer-byggesteinene i proteinene som danner cellene andern sin aktivitet. Protein gjenvinning skjer gjennom to prosesser. Den ene er proteasome, et stort kompleks som bryter ned proteiner som er merket for destruksjon. Den andre er lysosomet, som er et lukket, sure kammer som mottar leveranser av proteiner.

Betydning

Forskere allerede visste at TPPII fungerer med proteasomer å resirkulere proteiner. Men den fulle betydning av TPPII i å regulere en celle aktivitet var ukjent. Videre genetiske mutasjoner som påvirker TPPII i folk hadde ikke blitt rapportert, så dens rolle i helse også var ukjent.

Neste skritt

theernment forskere ledet av Helen Su, MD, Ph.D., for laboratoriet for vertens forsvar, og samarbeidspartnere fra Newcastle University i England identifisert fire pasienter som har hatt alvorlige helseproblemer fra tidlig barndom, inkludert tilbakevendende infeksjoner, utviklingsmessige forsinkelser, og autoimmunitet .

Teamet fant mutasjoner i TPP2 genene til disse pasientene som resulterte i fravær eller reduksjon av TPPII protein. De kalte denne lidelsen TREKANT sykdom etter den berørte genet og dets symptomer (T PPII- R opprømt jeg mmunodeficiency, A utoimmunity og N eurodevelopmental forsinkelse med nedsatt G lycolysis og L ysosomal E xpansion).

Henvisning

Mutasjonene som resulterte i lave nivåer av aminosyrer, men interessant, pasientenes cellene forsøkt å gjenopprette aminosyrer ved å øke lysosomer, alternative proteingjenvinningssystem. Overraskende nok fant forskerne at overdreven lysosomes forstyrret metabolisme av celler. Aktive celler, slik som immunceller bekjempelse av en infeksjon, krever produkter som leveres av en prosess som kalles glykolyse. I mutante celler, lysosomene altfor degradert en nøkkel glykolyse protein kalt heksokinaseløsning-2 (HK2), invalidiserende immunceller.

Studien identifiserer et nytt immunsykdom kalt TRIANGLE sykdom og viktigere, peikt sin genetisk årsak. Med denne informasjonen, var forskerne i stand til å identifisere nye roller for TPPII protein, lysosomer, og HK2 i å regulere metabolismen og funksjon av immunceller.

theernment forskere undersøker i større detalj hvordan TPPII og HK2 forårsake symptomer på TREKANT sykdom i håp om å utvikle behandlingsformer mot sykdommen. Mens benmargstransplantasjon kan erstatte defekte immunceller av trekant pasienter, vil denne prosedyren ikke løse sine utviklingsmessige forsinkelser. En bedre forståelse av hvordan TPPII og HK2 regulere immun og hjerneceller er nødvendig, og slikt arbeid kan påvirke forståelsen av andre nevrologiske sykdommer.

Lu W, Zhang Y, McDonald DO, Jing H, Carroll B, Robertson N, Zhang Q, Griffin H, Sanderson S, Lakey JH, Morgan NV, Reynard LN, Zheng L, Murdock HM, Turvey SE, Hackett SJ, Prestidge T , Hall JM, Cant AJ, Matthews HF, Koref MFS, Simon AK, Korolchuk VI, Lenardo MJ, Hambleton S, og Su HC. Dual proteolytisk pathwaysern glykolyse og immunkompetanse. Cell (2014)

Dr. Su Lab