forskere identifisere mutasjonen som fører til “xmen” sykdom

Bakgrunn

Resultater av Study

theernment etterforskere har identifisert en genetisk mutasjon som kan forklare X-bundet magnesiummangel med Epstein-Barr virus (EBV) infeksjon og neoplasi, eller xmen, en sjelden primær immunsvikt sykdom (PIDD) preget av svært lavt antall sirkulerende CD4 T-celler og ukontrollerte, vedvarende EBV infeksjoner. Identifiseringen av denne sykdommen svarer også et tiår gamle spørsmålet om de spesifikke roller som magnesium har for normale cellefunksjoner. Dette funnet er rapportert online i 27 juli utgaven av Nature.

PIDDs er forårsaket av arvelige genetiske mutasjoner som påvirker en eller flere deler av immunsystemet. Selv om sjeldne, disse lidelser er kroniske og ødeleggende, forbundet med en høy frekvens av alvorlige bakterielle og virale infeksjoner, og noen ganger kreft. Det er i dag mer enn 150 forskjellige kjente former for PIDDs, og fremskritt i genetisk forskning muliggjør etterforskere for å identifisere og karakterisere mer. Forskere er svært interessert i å forstå sjeldne genetiske lidelser både for å hjelpe lider familier, og også for å lære mer om hvordan immunforsvaret fungerer hos friske mennesker.

Betydning

En tilstand hvor folk til stede med meget lavt antall sirkulerende CD4 + -T-celler uten HIV-infeksjon er kjent som idiopatisk CD4 lymfocytopeni (ICL), som har vært mistenkt for å være en PIDD. ICL fører mottakelighet for bakterier, virus og sopp. De fleste mennesker med ICL tilstede med cryptococcal eller nontuberculosis mykobakterieinfeksjoner, men noen utvikler kronisk EBV-infeksjoner, som kan gjøre dem mer utsatt for kreft. Personer med ICL behandles med medisiner for å tømme kroppen av skadelige mikrober. For noen kan en benmargstransplantasjon gjenopprette normal immunfunksjon, men det kan være vanskelig å avgjøre hvem som vil dra nytte av denne type behandling.

Henvisning

Identifisere genetisk mutasjon som forårsaker ICL for pasienter som er mottakelige for EBV-infeksjoner kunne hjelpe søkere finne bedre måter å behandle tilstanden.

I denne studien, etterforskere ledet av Michael Lenardo, M.D., sjef for Molecular utviklingen av immunsystemet Seksjon i theernment laboratorium of Immunology, undersøkte immunceller av to unge brødre og en tredje, som ikke er relatert mannlig pasient med ICL og vedvarende EBV infeksjon. Ingen av pasientene hadde HIV, så hiv kunne ikke forklare deres lave CD4 + T-celletall. Studien teamet har også bestemt at de tre pasientene ikke har X-bundet lymfoproliferativ sykdom, en kjent PIDD preget av overveldende infeksjoner med EBV.

Tilleggsinformasjon

I tilfellet med de to Brødrene undersøkte undersøkerne muligheten for at mutasjonen som var på grunn av en unormal genet på morens X-kromosom. Ved hjelp av en type analyse som kalles exome sekvensering, som oppdager mutasjoner i regioner av gener som gjør at proteiner (eksoner), funnet studien laget som en av morens to X-kromosomer gjennomført en mutasjon i et gen som gir et protein som kalles magnesium-transportør 1 ( MagT1), som normalt går magnesium inn i T-celler. Uten en fungerende transportproteinet, ikke magnesium ikke inn i cellene svært effektivt, slik at cellene ikke fungerer som de skal.

Fordi mor har to X-kromosomer-en sunn og ett med MagT1 mutasjons hun hadde normale CD4 + T-celletall. Men guttene bare har ett X-kromosom og arvet en bærer det muterte genet. Når deres T-celler, i tillegg til T-celler fra den tredje gutt, ble observert i et laboratorium omgivelser, ble cellene ikke ta opp magnesium lett og hadde nedsatt aktivering, sammenlignet med T-celler fra friske mennesker. Dr. Lenardo team imidlertid observert at det å gi T-cellene høye doser av magnesium aktiverte cellene.

Denne studien viser at magnesium er nødvendig for cellulær signalisering. Studiens funn viser også en helt ny grunn til at det er viktig å ha tilstrekkelig magnesium i kostholdet, som kan komme fra å spise mørk, bladgrønnsaker, hele korn og nøtter. Selv om en rolle for magnesium i T-celle utvikling hadde vært tidligere demonstrert, teamet fant at magnesium i cellene formidler viktige meldinger som forteller T-celler hvordan å fungere.

Enda viktigere, Dr. Lenardo team gitt en mer nøyaktig diagnose for pasientene. Med en diagnose av xmen sykdom, kan theernment teamet gi bedre behandlingsanbefalinger til de to brødrene og andre lignende berørte familier. Familien til den tredje pasienten, som dessverre har siden døde av kreft, fikk også en mer nøyaktig diagnose for det ukjente sykdommen han hadde kjempet i årevis.

Resultatene av denne studien tyder på at målretting MagT1 kan være en mulig behandling for visse former for ICL. I innledende studier, Dr. Lenardo team har også observert at det å gi T-cellene høye doser av magnesium forbedret sin aktivering. Denne observasjonen tyder på at det kan være mulig å lindre Xmen sykdom ved å gi pasienten magnesium. Selv om høye doser av magnesium kan være giftig og bør bare gis av helsepersonell, kan magnesium tilskudd være en relativt enkel løsning på en ellers ødeleggende sykdom.

Li FY, Chaigne-Delalande B, Kanellopoulou C, Davis J, Matthews HF, Douek D, Cohen J, Uzel G, Su HC, Lenardo MJ. Andre budbringer rolle for Mg2 + åpenbart av human T-celle-immundefekt. Natur. 2011 27 juli [Online foran of print].